O rimegepant é o único antagonista do receptor CGRP do mundo que utiliza a tecnoloxía patentada de comprimidos de desintegración oral e é o primeiro fármaco do mundo que se pode usar tanto para o tratamento como para a prevención dos ataques agudos de migraña.
O 27 de febreiro de 2020, a Administración de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) aprobou a comercialización dos comprimidos de sulfato de panicol de remdesivir baixo a marca Nurtec® ODT.
Ata a data, as principais rutas sintéticas para o ingrediente farmacéutico activo remepirida son dúas rutas descritas polo fabricante orixinal, Bristol-Myers Squibb, usando (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triisopropilsilil]oxi]-5H-cicloheptatrienpiridin-5-ona (composto 1) como material de partida.
Vía 1: O remegapan prepárase mediante unha reacción de seis pasos que implica, entre outras cousas: redución do grupo cetona con borohidruro de sodio, cloración do grupo hidroxilo con trifenilfosfina e N-clorosuccinimida, substitución do átomo de cloro con azida de sodio, desiliconización con fluoruro de tetrabutilamonio, acoplamento e redución do grupo azida con trimetilfosfina. A vía móstrase a continuación (Fig. 3):
Ruta 2: Usando o composto 1 como material de partida, o remepam sintetízase en tres pasos (reacción dun só paso de tetraisopropoxititanio, alúmina e paladio sobre carbono para producir o intermediario clave 2a, desprotección para producir o intermediario clave 2b e acoplamento). A ruta móstrase a continuación (Figura 4):
Como se pode observar na fórmula estrutural, a molécula de Remegapan, o ingrediente farmacéutico activo, ten tres centros quirais. A creación dunha amina quiral na posición 5 do cicloheptano supón un desafío significativo para ampliar a produción do ingrediente farmacéutico activo. As investigacións posteriores centraranse en mellorar o proceso de síntese dos produtos intermedios clave 2a/2b.
A patente CN114957247A describe un método para preparar intermediarios clave 2a/2b: usando o composto 3a como material de partida, prodúcese unha reacción de apertura de anel estereoselectiva cun reactivo de Lewis para formar o composto 3b, que logo sofre unha reacción de Suzuki, protección por silanización, substitución e desprotección para producir o intermediario clave 2b cun rendemento global de aproximadamente o 54 %. O método móstrase a continuación (Figura 5):
A patente CN116768938A describe un método para preparar o composto intermedio clave 2a: usando o composto carbonilo (4a) como material de partida, o composto intermedio 1 prepárase por redución, protección TIPS e reacción con 2,3-difluorobrombenceno. O composto intermedio 1 sofre unha reacción de redución-aminación asimétrica baixo a acción dun catalizador complexante FeⅡ/EDTA e despois sofre amonólise con amoníaco acuoso ao 20 % para producir o composto intermedio clave 2a (Figura 6a).
Noutra bibliografía (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), descríbese un método para preparar o composto intermedio clave 2b: usando o composto 2 como materia prima, o composto intermedio clave 2b obtense mediante catálise de AlⅢ/EDTA. O método é o seguinte (Fig. 6b):
As patentes CN116640811A/CN116083385A describen un método para preparar intermediarios clave 2a/2b: usando o composto 1/2 como material de partida, os intermediarios quirais clave 2a/2b xéranse directamente mediante unha reacción de transaminase dun só paso. Este proceso non só ten un paso sintético curto, senón que tamén mellora significativamente a selectividade quiral e o rendemento dos intermediarios clave 2a/2b. Ademais, o método de preparación caracterízase por condicións de reacción suaves e operacións de posprocesamento seguras, o que cumpre os requisitos de produción industrial (Fig. 7).
O composto alcohólico quiral 4b é un precursor dos principais intermediarios de amina quiral 2a/2b. Actualmente, as rutas sintéticas dispoñibles publicamente divídense en dúas categorías: química e quimioenzimática.
Na literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), a empresa que realizou o estudo orixinal describiu unha ruta para sintetizar 4b mediante redución asimétrica: usando 2,3-piridindicarboxilato de dimetilo (5a) como material de partida, obtívose o composto intermedio 4a mediante a reacción de ciclación e descarboxilación de Dieckmann e, a continuación, sintetizouse o composto alcohólico quiral mediante redución asimétrica usando un catalizador metálico Rh-(R-Binapina)(COD)BF₄ cunha conversión do 100 % e ee≥99,9 % (Fig. 8).
Inicialmente, a empresa de investigación mencionou na patente CN102066358B que o composto dicetónico (4a) se reduciu a 4b mediante un método encimático, pero non revelou información específica sobre a reacción; posteriormente, informouse na literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) que o composto dicetónico se reduciu a 4b baixo a catálise da cetona redutase ES-KRED-119 cun rendemento de reacción do 81 % e un valor ee do 99,2 % (Figura 9).
A cetona redutase ES-KRED-119 empregada no método enzimático anterior foi adquirida a Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modificou a encima na patente CN202410502187.9, e a concentración de substrato pode alcanzar os 100 g/L.
A redución asimétrica encimática adáptase mellor aos requisitos industriais para a síntese de compostos de alcohol quiral (4b). Estudos posteriores centráronse na mellora de catalizadores ou na selección e optimización de cetonas reductasas, o que non se discutirá en detalle aquí.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Método para producir cicloheptapiridina, un antagonista do receptor CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei e outros. Métodos sintéticos para o rimegepant e os seus intermediarios: China, 114957247A[P]. 30-08-2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Método para a preparación de catalizador de ferro e produto intermedio de rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Estudo preliminar sobre a tecnoloxía de síntese da fracción quiral fluorada do antagonista do receptor CGRP Remegapan mediante o método de aminación catalítica asimétrica [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Método para preparar o examen intermedio: China, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian e outros. Síntese altamente eficiente de intermediarios poliméricos clave mediante unha transaminase modificada [J]. Investigación e Desenvolvemento de Procesos Organicos, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai e outros. Síntese enantioselectiva eficiente e escalable de antagonistas do CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Aviso legal: Este artigo foi reproducido de Yaozhi.com. As imaxes e o texto teñen dereitos de autor dos seus autores orixinais. Esta reprodución é só para fins informativos e non reflicte os puntos de vista desta plataforma. Se tes algunha dúbida sobre o contido, os dereitos de autor ou outros asuntos, deixa unha mensaxe nesta plataforma e responderémola o antes posible.
Dereitos reservados © 2009-2026 YAOZH.COM. Todos os dereitos reservados. Ministerio de Industria e Tecnoloxías da Información. Número de rexistro: ICP10200070-3
Número de licenza para a prestación de servizos de telecomunicacións de valor engadido a través de Internet: YuB2-20120028. Certificado de cualificación para a prestación de información sobre medicamentos a través de Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Sitios web de Yaozhi: Yaozhi.com | Noticias de Yaozhi | Aula Yaozhi | Yaozhi Media | Datos de Yaozhi | Cualificacións da empresa | Contacta connosco
Dereitos reservados © 2009-2026 YAOZH.COM. Todos os dereitos reservados. Ministerio de Industria e Tecnoloxías da Información. Número de rexistro: ICP10200070-3
Data de publicación: 23 de xaneiro de 2026